Originaire d’une famille de cultivateurs du Dauphiné et né à Lyon où son père Alexandre Varille s’installe à l’âge de 16 ans et où il gravit les échelons de la société de papeterie « Voisin et Paul » et se marie avec Laure Bouget artiste venant d’une famille libertaire et anarchiste, Mathieu Varille grandit donc dans une famille humble mais cultivé. Il fréquente l’école Ozanam, où il devient ami avec Robert Laurent-Vibert, et le Lycée Ampère, où il a pour professeur Edouard Herriot, futur maire de Lyon, et avec qui il conserve une relation amicale pendant toute sa vie. A cette époque, il a déjà la vocation littéraire et participe à la revue du lycée, puis à la revue « Athéna : revue de la jeunesse artistique et littéraire », créée avec ses condisciples. Entre 1903 et 1907, poussé par son père, il suit des études de sciences et obtient des licences en minéralogie, physique, physique industrielle, et sort diplômé d’études supérieures électro-techniques. En 1907, il entre dans l’entreprise de cartonnage « Voisin et Paul » où son père est employé et est envoyé à l’usine de Fos-sur-Mer pour découvrir le métier ; il en profite pour se livrer à des fouilles archéologiques et découvre le canal romain des Fosses Mariennes. Il découvre la Camargue et rencontre le marquis Baroncelli-Jouvé et Joseph d’Arbaud. En 1908, il réintègre l’usine principal de « Voisin et Paul » à Jallieu, en Isère, et se marie le 2 juin avec Marthe Rougier, d’une vieille et illustre famille lyonnaise. Dès 1907, il s’intéresse à l’aviation, et accomplit les premiers vols en région lyonnaise avec Albert-Louis Kimmerling et Desparmets en 1908 et 1909. Il participe à la fondation de l’Association aérienne du Sud-est, devient commissaire de l’Aéro-Club de France et organise la première exposition d’aviation et le premier meeting aérien de Lyon en 1908. Il est le premier professeur du cours de mécanique appliquée à l’aviation créé à Lyon pour la première fois en France la même année. Il devient en 1911 le premier secrétaire de l’Aéro-Club du Rhône et Président de l’Association aérienne du Rhône, qui dispense une préparation militaire, de 1911 à 1914. En tant que spécialiste de l’aéronautique, en 1914 il est engagé dans le 4e groupe d’aérostation, puis en 1917, dans l’aviation d’observation.

Après la guerre, il retrouve à Lyon Robert Laurent-Vibert et fait la connaissance de l’imprimeur soutenu par celui-ci, Marius Audin, avec qui il partage de nombreux points d’intérêt. Ils reprirent à trois la parution de la « Revue lyonnaise » entre 1920 et 1925. Il publie chez Marius Audin à partir de 1922 de nombreux ouvrages sur la ville de Lyon, son histoire et sa cuisine, sur la Provence et la littérature ou les arts, très souvent illustré par le graveur Jean Chièze, collabore à la revue de la Compagnie d’Orient, fonde avec Robert Laurent-Vibert les éditions de l’Antilope imprimée par Marius Audin et est reçu à l’Académie de Lyon en 1927. En 1931, il devient administrateur délégué de l’entreprise « Voisin et Paul », dont il devient ensuite en 1944 Président directeur général. Passionné avec Marius Audin de bibliophilie et de beaux livres, il devient membre du Cercle lyonnais du Livre, du Cercle Sébastien-Gryphe, des Bibliophiles du Papier, des Bibliophiles de Provence, et fonde la société du « Bois gravé lyonnais » qui organise des expositions. En 1937, il exerce la présidence de l’Académie des sciences, belles-lettres et arts de Lyon. En 1939-1940, il est mobilisé à l’Etat-Major de l’Aéronautique de la VIIe armée, et reçoit la Croix de Guerre avec deux distinctions. Face à la pénurie de papier qui l’empêche de publier, il s’intéresse à la numismatique et fonde avec Jean Tricou le Cercle lyonnais de numismatique en 1945. En 1944, il est nommé en même temps Président directeur général de « Voisin et Paul », administrateur de la Foire de Lyon, et Administrateur des Hospices de Lyon dont il remet à l’honneur l’histoire en s’occupant du musée et dont il opère la rénovation globale. A Lyon, il occupe les fonctions de président du Comité Lyonnais de I' Alliance Française, président de la Société d’Embellissement de Lyon, de la Commission municipale du Musée historique de la Ville, de la Société des Amis de l'Université, de la Société historique et littéraire de Lyon, et est membre des Commissions des Musées et de la Bibliothèque de la Ville de Lyon. En 1951 cependant après avoir subi une paralysie partielle et surtout la mort de son fils, Alexandre, il renonce à la plupart de ses fonctions extérieures pour se concentrer sur sa fonction d’administrateur des Hospices. En 1952-1953, il dirige l’ouvrage de référence sur l’histoire des « Hospices Civils de Lyon (542-1952) » et deux nouveaux ouvrages chez Marius Audin, « Les Chapelles de Provence » et « Trois de Camargue », où il raconte ces souvenirs de Joseph d’Arbaud, Baroncelli-Jouvé et le peintre Hermann Paul.