Né en Crète sous domination ottomane, il se réfugie avec sa famille lors de la révolte crétoise de 1897-1898 sur l’île de Naxos, où il étudie le français et l’italien à l’Ecole commerciale française de la Sainte-Croix. Il intègre en 1902 l’Université d’Athènes dont il sort docteur en droit en 1906. La même année il publie sous le pseudonyme de Kárma Nirvamí son premier roman « Le Lys et le Serpent ». De 1907 à 1909, il rejoint Paris où il suit des études de philosophie pendant lesquelles il a pour maître Henri Bergson dont la théorie de l’élan vital reste une de ses influences philosophiques durables. En parallèle, il se consacre de plus en plus sérieusement à l’écriture, et une fois rentré en Grèce, il traduit des œuvres de philosophie et exerce comme correspondant pour des journaux, ce qui lui permet de beaucoup voyager. Influencé par Nietzsche, à qui il a consacré une thèse « Friedrich Nietsche dans la philosophie du droit et de la cité » et par son maître Bergson, à qui il consacre un essai en 1912, il s’intéresse au bouddhisme et est attiré par le marxisme. En 1912, il s’engage et combat sur le front des guerres balkaniques. En 1914, il rencontre le poète Ángelos Sikelianós avec qui il voyage pendant deux ans sur des lieux de pèlerinage notamment le Mont Athos et qui lui transmet une conscience nationaliste forte. En 1918, il voyage et vit en Suisse. En 1919, il est nommé Secrétaire général du ministère grec de l’Assistance publique et est chargé de la mission de rapatriement de la population grecque du Caucase suite à la Révolution russe de 1917. Il démissionne de ce poste et voyage en Allemagne, Autriche, Italie entre 1921 et 1924. Entre 1924 et 1925, il dirige un groupe illégal communiste à Héraklion, est brièvement arrêté et fiché comme militant politique. A Athènes, il rencontre Éleni Samiou (1903-2004) qui le rejoint à Moscou en 1928 et avec qui il se marie en novembre 1945. Il commence dans la même période sa grande œuvre poétique de 33 333 vers intitulée « Odyssée ». De 1925 à 1928, il séjourne en URSS en compagnie de Panaït Istrati, puis en Palestine, en Espagne, en Italie, à Chypre, en Egypte et au Soudan. Il voyage ensuite de 1929 à 1936 en Tchécoslovaquie, en France, en Espagne pendant la Guerre civile, en Chine et au Japon. Il écrit des scénarios de films et des récits de voyage.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, installé sur l’île d’Égine, il se consacre à l’écriture de son roman le plus connu « Alexis Zorba » inspiré de son expérience avec Georges Zorbas rencontré en 1917 et avec lequel il a exploité une mine de lignine dans la région du Magne. Paru en 1946, le roman rencontre un immense succès. A la même époque, il devient ministre sans portefeuille dans le gouvernement grec et crée son parti politique l’« Union socialiste ouvrière ». En 1947, il est nommé Conseiller à la littérature à l’UNESCO, poste dont il démissionne en 1948, année où il s’installe à Antibes sur la Côte d’Azur. En 1950-1951, il écrit son dernier roman « la Dernière Tentation ». Après des voyages en Italie, Autriche, aux Pays-Bas, en 1953, il est hospitalisé à Paris pour une maladie à l’œil droit, alors qu’au même moment l’Eglise de Grèce l’attaque pour « La Dernière Tentation » qui est mis à l’Index en 1954. Victime d’une leucémie, il est soigné et meurt à Fribourg-en-Brisgau en Allemagne en 1957, non sans avoir encore voyagé en Italie, en Suisse, en Slovénie, en Chine et au Japon. Son œuvre, bien qu’elle soit marquée par l’anticléricalisme, montre une forte influence de la religion chrétienne par son goût prononcé pour l’ascétisme, le dualisme entre corps et esprit, l’idée du caractère rédempteur de la souffrance. Avec sa devise « Je n'espère rien, je ne crains rien, je suis libre » mettant en avant sa libération par rapport à la religion, Kazantzákis n’en reste pas moins fortement marqué par l’idéal christique.